La HTT tiene una alta expresión en el estriato. El núcleo estriado o estriato es la parte subcortical del lóbulo frontal del cerebro y representa la mayor zona de inputs del sistema de ganglios basales. Es la primera área afectada en pacientes. Antes de la manifestación sintomatológica los pacientes presentan una pérdida de volumen del estriato y en el momento en que se hace el diagnóstico su volumen ha disminuido un 50 %. 

 

La HTT se encuentra en regiones somatodendríticas o asociada a microtúbulos. 

Diferentes estudios han demostrado que las mutaciones en esta proteína impiden su unión al citoesqueleto y su transporte a diferentes orgánulos, mitocondrias, vesículas y moléculas. 

 

La HTT es un sustrato para la transglutaminasa y tiene tendencia a formar polímeros si es portadora de la expansión poliglutamínica  (OMIM: 613004). Esta proteína regula la transcripción del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) producido por las neuronas corticales y implicado en su supervivencia en el cerebro. La producción de este factor disminuye cuando la HTT está alterada y la muerte de las neuronas estriadas es la principal consecuencia. 

 

Otras regiones del cerebro pueden estar alteradas en pacientes de Corea de Huntington como el tálem, el globus pallidus, el núcleo subtalámico, la materia blanca, la substancia negra, el córtex cerebral, el cerebelo y el hipocampo y el área afectada se correlaciona con la variabilidad sintomatológica. 

 

Se han identificado 16 HEAT repeats (HTT elongation factor 3) en la estructura de la HTT organitzados en 4 clústers pero su función aun no se conoce. 

 

 

 

PATOGÉNESIS

 

La proteólisis de la huntingtina produce fragmentos N-terminales que llevan secuencias poliglutamínicas. Estos fragmentos producen toxicidad neuronal, agregación en inclusiones intranucleares en neuronas y distrofia en las neuritas del córtex y del estriado.

La presencia de estos fragmentos está asociada a HD dado que las secuencias poliglutamínicas podrían producir la transición a la forma agregada de la HTT. La presencia de oligómeros y de agregados es anterior a la aparición de grandes depósitos proteicos.

 

En muchos estudios se ha comparado la forma wild type de la huntingtina con la forma mutada y se ha visto que la forma agregada tiene una expresión anormal ya que produce la formación de inclusiones citoplasmáticas y nucleares. El tamaño de la expansión de poliglutamina, el tiempo y la concentración de huntingtina determina la agregación amiloide-like de la huntingtina.

 

 

La huntingtina mutante puede adquirir nuevas funciones uniéndose a factores anormales o modificando su actividad. También se asocia a la disfunción mitocondrial. Estas alteraciones producen estrés oxidativo, apoptosis, aumento de calcio intracelular y descenso de producción energética.