La HTT té una alta expressió en l'estriàtum. El nucli estriat o l'estriàtum és la part subcortical del lòbul frontal del cervell i representa la major zona d'inputs del sistema dels ganglis basals. És la primera àrea afectada en pacients. Abans de la manifestació simptomatològica els pacients presenten una pèrdua de volum de l'estriàtum i un cop es fa el diagnòstic el volum d'aquest s'ha reduït en un 50 %. 

 

La HTT es troba també en regions somatodendrítiques o associada a microtúbuls. 

Diferents estudis han demostrat que les mutacions en aquesta proteïna impedeixen la seva unió al citoesquelet i el seu transport a diferents orgànuls, mitocondris, vesícules i molècules. 

 

La HTT és un substrat per la transglutaminasa i té tendència  a formar polímers si és portadora de l'expansió poliglutamínica  (OMIM: 613004). Aquesta proteïna regula la transcripció del factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) produït per les neurones corticals i implicat en la seva supervivència al cervell. La producció d'aquest factor disminueix quan la HTT està alterada i la mort de les neurones estriades n'és la principal conseqüència. 

 

Altres regions del cervell poden estar alterades en pacients de Corea de Huntington com el tàlem, el globus pallidus, el nucli subtalàmic, la matèria blanca, la substància negra, el còrtex cerebral, el cerebel i l'hipocamp i l'àrea afectada es correlaciona amb la variabilitat simptomatològica. 

 

S'han identificat 16 HEAT repeats (HTT elongation factor 3) en l'estructura de la HTT organitzats en 4 clústers però la seva funció roman desconeguda. 

 

 

 

PATOGÈNESI

 

La proteòlisi de la huntingtina produeix fragments N-terminales que porten seqüències poliglutamíniques. Aquests fragments produeixen toxicitat neuronal, agregació en inclusions intranuclears en neurones i distròfia en las neurites del còrtex y de l'estriàtum.

 

La presència d'aquests fragments està associada a HD donat que les seqüències poliglutamíniques podrien produir la transició a la forma agregada de la HTT. La presència d'oligòmers y d'agregats és anterior a l'aparició de grans dipòsits proteics. En molts estudis s'ha comparat la forma wild type de la huntingtina amb la forma mutada i s'ha vist que la forma agregada té una expressió anormal ja que produeix la formació d'inclusions citoplasmàtiques i nuclears. La mida de l'expansió de poliglutamina, el temps i la concentració de huntingtina determina la agregació amiloide-like de la huntingtina.

 

La huntingtina mutant pot adquirir noves funcions unint-se a factors anormals o modificant la seva activitat. També s'associa a la disfunció mitocondrial. Aquestes alteracions produeixen estrès oxidatiu, apoptosis, augment de calci intracel·lular i descens de producció energètica.